Ippo Makunouchi é o novo campeão peso-pena do Japão e está agora pronto para sua primeira defesa de título. Seu adversário, o ex-campeão peso-pena Jr. e um estudante de medicina, Sanada Kazuki. Além dessa rivalidade, Sanada está sendo treinado pelo ex-rival de Kamogawa, Hama Dankichi. O que piora as coisas é que Sanada trabalha no mesmo hospital onde Kumi é enfermeira e todo mundo no hospital quer que Sanada vença. Não só Ippo tem que defender seu título, ele tem que recuperar seu amor.